بررسی اثربخشی تحریک مکرر مغناطیسی فراقشری با فرکانس بالا (20 هرتز) در بیماران مبتلا به اختلال افسردگی عمده ی مقاوم به درمان دارویی

افسردگی یکی از مهم
ترین اختلالات عصب­روان
پزشکی است که امکان ابتلا به آن در طول عمر در حدود 17 درصد است و تقریبا در حدود 10 درصد از انسان
ها در سراسر دنیا نیازمند درمان جدی آن هستند (1،2). افسردگی با شیوه
های مختلفی چون دارودرمانی، روان
درمانی و الکتروشوک[1] (ECT) قابل درمان است. اما با وجود این،  علایم نیمی از بیماران افسرده باقی می
ماند و بالغ بر 20 درصد حداقل پاسخ را به درمان و برخی دیگر نیز هیچ واکنشی نسبت به درمان از خود نشان نمی
دهند (6-3). داروهای ضدافسردگی به عنوان درمان خط اول اختلال­های خلقی به خصوص افسردگی محسوب می
شوند و درمان از طریق شوک الکتریکی تنها برای بیمارانی در نظر گرفته می
شودکه نسبت به داروها هیچ واکنشی نشان نمی
دهند و یا درمان
های دارویی برای­شان قابل تحمل نیست (7). با وجود کاربرد موثر الکتروشوک در درمان اختلال­های خلقی چون افسردگی، به تدریج ذهن متخصصان روان­‍­­­

پزشکی معطوف به شیوه­های دیگری شد که بدون ایجاد یک تشنج فراگیر و با تحریک کانونی نواحی قشری، بتوانند اثرهای درمانی در اختلال افسردگی ایجاد نمایند (6). اولین
بار در سال 1985، بارکر[2]توسط تحریک مغناطیسی فراقشری (TMS) به تحریک  نواحی از قشر حرکتی مغز پرداخت و پس از آن مطالعه­های زیادی پیرامون اثربخشی این روش بر اختلال­های مختلف از جمله افسردگی، پارکینسون و اختلال درد صورت پذیرفت (8). تحریک مغناطیسی فراقشری، شیوه
ای ایمن و غیر
تهاجمیاست که از طریق ارسال امواج مغناطیسی فعالیت قشری، ناحیه
ی مورد تحریک را متاثر می
سازد و با ایجاد تغییراتی درسطح گلوکز و فعالیت انتقال ­دهنده
های عصبی موجب تاثیر در آن ناحیه می
شود (12-9). در این روش یک جریان الکتریکی قوی، پس از عبور از کویل[3]که بر روی سر فرد گذاشته می
شود، میدان
های مغناطیسی ایجاد می
کندکه این میدان
ها منجر به جریان الکتریکی خفیف
تری در قشر مغز و در نتیجه پتانسیل عمل در بافت عصبی مورد تحریک می
شود (13). شدت میدان
های مغناطیسی ایجاد شده توسط TMS، معادل اسکنرهای MRI بوده و استخوان یا بافت مورد تحریک مقاومت زیادی از خود نشان نمی
دهد (8). دستگاه
های تحریک
کننده
ی مغناطیسی قادرند امواجی با فرکانس 1 تا 100 هرتز را تولید کنند که با توجه به نوع فرکانس می
توان اثرات تحریکیو یا بازداریایجاد نمود. فرکانس
های پایین (کمتر یا مساوی یک هرتز) دارای اثرات بازدارندگی و فرکانس
های بالاتر (بیشتر از یک هرتز) دارای اثرات تحریکی بر نورون
ها می
باشند. گرچه مکانیسم عمل این روش به درستی مشخص نیست، اما شواهد تغییرات احتمالی ایجاد شده به وسیله
ی TMS را ناشی از تاثیر برانتقال ­دهنده
های عصبی و نوروپلاستیسیتی[4] سلول
های عصبی می
دانند (13). یکی از برتری
های TMS نسبت به  درمان از طریق الکتروشوک که در درمان افسردگی به کار می
رود، کانونیعمل نمودن آن است و بر خلاف الکتروشوک، تغییرات ایجاد شده درمانی از طریق ایجاد یک تشنج فراگیر نیست. یکی از مناطق قشری مغز که در عین دسترسی به سیم­پیچ TMS با مناطق عمقی مغز (مناطق دیانسفال[5]) نیز رابطه دارد، ناحیه
ی قشر پشتی جانبی پیش
پیشانی[6] است. بر اساس یافته
های عصب
نگاری کارکردی این ناحیه از مغز که در طرف جانبی شکنج میانی پیشانی[7] واقع شده، به سبب در دسترس بودن و ارتباطی که با سیستم لیمبیک[8] دارد، نقش مهمی را در تنظیم خلق و اختلال افسردگی عمده ایفا می
کند (14). طبق شواهد به دست آمده از تصویرنگاری
های مغزی در افسردگی، این ناحیه در نیم
کره
ی چپاز فعالیت پایینی برخوردار است و لذا از طریق تحریک مکرر مغناطیسی فراقشری (rTMS) می
توان به صورت کانونی این ناحیه از قشر مغز را تحریک نمود (9).

در طول دهه
ی گذشته، تعداد پژوهش
هایی که به بررسی تاثیر این شیوه
ی درمانی بر اختلال افسردگی پرداخته
اند افزایش یافته  است (8، 15،16). اکثریت این پژوهش
ها نشان از این امر دارند که در افسردگی
های مقاوم به درمان دارویی این روش می
تواند برابر با الکتروشوک و یا نزدیک به آن عمل نماید (22-17). بر اساس نتایج فراتحلیل
ها، تحریک با فرکانس بالا (بیشتر یا مساوی یک هرتز) در ناحیه
ی پشتی­جانبی قشر پیش
پیشانی نیم
کره
ی چپ به طرز چشمگیری در کاهش علایم افسردگی نقش داشته است (18،19،23). هم
چنین شواهد دیگری وجود دارد که نشان می
دهد در بیماران افسرده
ی مقاوم به درمان
های دارویی، خلق  بهبود یافته بعد از تحریک نیز ادامه داشته است (24). با توجه به موثر بودن این روش در اکثریت پژوهش
های انجام گرفته، هنوز یافته
هایی وجود دارندکه نشان می
دهند این روش نسبت به سایر روش
های زیستی در کاهش علایم خلقی بیماران افسرده، بی
تاثیر یا دارای تاثیر مساوی با دارونما بوده است (8). لذا بر این اساس هنوز مطالعه­های آزمایشی مبنی بر اثربخشی این روش و دست­یابی به عوامل بهینه­ی rTMS برای درمان اختلال افسردگی در حال انجام است (19). با توجه به اهمیت بررسی تاثیر این روش بر اختلال افسردگی، تا به حال هیچ تحقیق داخلی در این زمینه صورت نگرفته است و همان
طور که اشاره گردید اثربخشی این روش در اکثر پژوهش
های انجام شده وابسته به عوامل متعددی چون شدت تحریک، مدت جلسات درمانی، مدت ارایه
ی تحریک بوده و تا کنون تاثیر rTMS با فرکانس بالا (20 هرتز) در طی جلسات طولانی (30 جلسه) با3000 موج در هر روز (در مجموع 90000) مورد مطالعه قرار نگرفته است (8). لذا سئوال اصلی پژوهش حاضر این  است که آیا 30 جلسه درمانrTMS  (30 روز متوالی) با فرکانس بالا و ارایه­ی 3000 پالس[9] در هر جلسه، در بیماران دچار افسردگی عمده­ی مقاوم به درمان دارویی تغییراتی ایجاد می
کند؟ در صورت تغییر، آیا این تغییرات، ماندگار خواهد ماند و یا تاثیرهای این شیوه، مقطعی است؟

  روش­کار

 این پژوهش شبه­آزمایشی از نوع سری
های زمانی-تک
گروهی است که با تایید کمیته­ی پژوهشی دانشکده­ی روان­شناسی دانشگاه تهران انجام شد. جامعه
ی مورد بررسی را تمامی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی عمده مقاوم به درمان دارویی تشکیل می
دادند. معیارهای ورود شامل سن 20 الی50 سال و تکمیل فرم رضایت و معیارهای خروج شامل سابقه
ی ضربه
ی مغزی یا تشنج در فرد و یا خانواده، داشتن سابقه
ی اختلال دوقطبی یا داشتن علایم روانی، وابستگی به مواد روان
گردان، بارداری، داشتن فلز، پروتز، شنت در جمجمه و یا داشتن ضربان­ساز قلب[10] بود. 12 آزمودنی (10 زن و 2 مرد) مراجعه
کننده به کلینیک آتیه در فاصله
ی تابستان تا اواخر پاییز 1387 پس از تشخیص روان
پزشک مبنی بر داشتن اختلال افسردگی عمده طبق نسخه
ی چهارم تجدیدنظر شده­ی راهنمای تشخیصی و آماری انجمن روان
پزشکی آمریکا در صورت نداشتن معیارهای خروج و تکمیل فرم رضایت وارد درمان شدند. عامل مقاوم بودن به درمان دارویی نیز به این گونه در نظر گرفته می
شد که بر اساس تعریف،  بیمار پاسخ درمانی را حداقل به دو داروی مختلف ضد افسردگی با دوز کافی و طول مدت مصرف متناسب نشان ندهد (25). برای گردآوری داده
ها از آزمون افسردگی بک[11] (BDI) استفاده گردید.  BDI ابزار 21 آیتمی است و هر کدام از آیتم
ها با یک نشانه
ی افسردگی مرتبط است. در این ابزار هر سئوال دارای 4 یا 5 عبارت است که به هر سئوال نمره­ی 0 تا 3 داده می
شود. اعتبار و پایایی این آزمون در سطح بالایی گزارش شده است (27-26). نحوه
ی اجرای پژوهش نیز به این ترتیب بود که آزمودنی
ها دو هفته و یک هفته قبل از اجرای rTMS توسط آزمون افسردگی بک ارزیابی می
شدند. سپس به مدت 30 جلسه و هر روز (به جز تعطیلات) با rTMS تحت درمان  قرار می
گرفتند. در طول مطالعه آزمودنی
ها بدون هیچ تغییری داروهای خود را مصرف می
نمودند. هم
چنین در دوره
ی پی
گیری مطالعه نیز داروها ثابت بودند. عوامل درمان طبق خط مشی بین
المللی که در سال 1996 برای عوامل بهینه­ی کاربرد TMS وضع گردیده (28) در ناحیه
ی پشتی­جانبی قشر پیش
پیشانی نیم
کره
ی چپ، ناحیه
ی 9 و46 برودمن[12]، در هر جلسه 60 قطار[13] تحریکی با فرکانس20 هرتز، 5/2 ثانیه تحریک[14]و10 ثانیه فاصله
ی بین هر تحریک[15]، سیم
 پیچ 8[16]انتخاب گردید و شدت تحریک 100 درصد آستانه
ی حرکتی[17] (MT)بیمار لحاظ گردید. در مجموع نیز برای هر آزمودنی، در هر جلسه 3000 موج در نظر گرفته شد. در هر جلسه­ی درمان، بیماران به مدت 12 دقیقه و نیم بر روی صندلی می
نشستند و به دلیل سر و صدای دستگاهTMS  گوشی
هایی درگوش­شان قرار می
گرفت و حداقل ارتباط با درمانگر را داشتند.آزمون افسردگی بک بلافاصله پس از اتمام 30 جلسه و 6  هفته بعد تکمیل گردید. برای تحلیل داده
ها از روش تحلیل واریانس با اندازه
گیری مکرر (rANOVA) استفاده گردید.

نتایج

در مجموع از طرح اولیه
ی تحقیق که تعداد 15 نفر در نظر گرفته شدند، 3 آزمودنی به دلایلی (از جمله عدم همکاری با درمان و استفاده
ی هم
زمان از روان
درمانی و سردرد) از تحقیق کنار گذاشته شدند و در مجموع تعداد 12 آزمودنی در این پژوهش شرکت کردند. مشخصات جمعیت
شناختی این گروه، در جدول (1) توصیف شده است. یافته_­های توصیفی حاصل از گروه نمونه به تفکیک مراحل چهار­گانه (پیش
آزمون اول، پیش‌آزمون دوم، پس‌آزمون (پس ازrTMS) و پی
گیری) در ابزار مورد استفاده در جدول (2) ارایه و در نمودار (1)  نشان داده شده است. جهت بررسی این موضوع که مداخله­ی انجام شده منجر به تغییر معنی
دار میانگین­های پرسش
نامه
ی افسردگی بک در مراحل پس
آزمون و پی
گیری شده است یا نه، تحلیل واریانس با طرح اندازه­گیری مکرر صورت گرفت. لازم به ذکر است که قبل از تحلیل، مفروضه­های همگنی کوواریانس[18] اندازه­گیری­ متغیرهای وابسته با انجام آزمون ماچولی[19] مدنظر قرار گرفت که نتایج آن در جدول (3) ارایه شده است.

جدول1- مشخصات جمعیت­شناختی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی عمده­ی تحت درمان

جدول2- خلاصه­ی یافته­های توصیفی پرسش­نامه­ی افسردگی بک

نمودار1- فرآیند تغییرات میانگین نمرات در پرسش­نامه­ی افسردگی  بک از پیش‌آزمون اول تا مرحله­ی پی­گیری

جدول (3) نشان می­دهد که شرط همگنی کوواریانس در این ابزار برقرار بوده و انجام تحلیل واریانس با اندازه­گیری­های مکرر در این داده­ها بلامانع است. نتایج جدول (4) نشان می
دهد مداخله
ی انجام شده در نمرات پرسش
نامه
ی افسردگی بک تغییر معنی
دار در سطح 001/0P< ایجاد نموده است. جهت پی
بردن به این نکته که این تغییرات در بین کدام مراحل است، مقایسه
ی دو به دو میانگین این مقیاس صورت گرفت که نتایج آن نشان داد، تفاوت میانگین دو مرحله­ی پیش­آزمون با هر دو مرحله­ی پس‌آزمون و پی
گیری معنی
دار است ولی تفاوت معنی
داری در بین پیش‌آزمون اول و دوم وهمچنین پس_­آزمون و پی­گیری مشاهده نشد (جدول 5).

جدول 3- خلاصه نتایج آزمون ماچولی پرسشنامه افسردگی بک

جدول4- خلاصه یافته­های آزمون اثر درون آزمودنی­ها در   پرسش­نامه­ی افسردگی بک

جدول 5- بررسی فرآیند تغییرات نمرات پرسش­نامه­ی افسردگی بک از پیش‌آزمون اول تا مرحله­ی پی­گیری

بحث و نتیجه­گیری

هدف از مطالعه
ی حاضر بررسی تاثیر تحریک مکرر مغناطیسی فراقشری (rTMS) بر اختلال افسردگی عمده
ی مقاوم به درمان دارویی بود. نتایج نشان داد که روش rTMS با فرکانس بالا (20 هرتز) بر روی بیماران مبتلا به افسردگی عمده­ی  مقاوم به درمان دارویی موثر است. این یافته هماهنگ با یافته
های پژوهش
های پیشین درزمینه
ی اثربخشی rTMS است (17،24،34-29). ایجاد تغییرات طولانی مدت در تحریک
پذیری قشری[20] می
تواند توضیحی برای نتایج سودمند به دست آمده در افراد افسرده باشد. این تغییرات طولانی مدت به عوامل متعددی از قبیل فرکانس، شدت، مکان و مدت زمان تحریک وابسته است. برخی از این عوامل مانند مکان تحریک در ناحیه
ی پشتی­جانبی قشر پیش
پیشانی (DLPFC)، تقریبا در اکثریت مطالعه­ها یکسان است، در حالی که کاربرد سایر عوامل دیگر اعم از فرکانس، مدت زمان تحریک، تعدادجلسات و ... در بین مطالعه­های مختلف همسانی نداشته و بررسی برای بهینه
سازی و یکپارچگی این عوامل ضروری می
باشد (19). همان
طور که عنوان شد، مدت زمان انجام rTMS می
تواند عامل مهمی در اثربخشی این روش باشد. نتیجه
ی فراتحلیلی که بر روی مطالعه­های افسردگی و rTMS صورت گرفته نشان­دهنده
ی این است که تحریک با فرکانس بالا بر روی [21]LDLPFC به صورت معنی
داری بعد از دو هفته درمان باعث بهبودی افسردگی نمی
شود (35). اکثر مطالعه­ها، حداقل 4 هفته
ی متوالی درمان برای به دست آوردن اثرات درمانی معنی
دار در افسردگی را ضروری  می­دانند (36). یکی از علت­های نتایج متناقض در مطالعه­های انجام شده، محدودیت در طول آزمایش است. اکثر مطالعه­هایی که rTMS را در10 جلسه یا کمتر انجام داده
اند، در به دست آوردن نتیجه­ی درمانی معنی
دار، شکست خورده
اند. لذا در مطالعه
ی حاضر، یکی از دلایلی که می
توان در مورد اثربخشی rTMS در اختلال افسردگی مطرح نمود، اجرای 30 جلسه­ی درمانی متوالی (30 روز پیاپی) است که این عامل می
تواند با تغییرات احتمالی در پتانسیل دراز مدت (LTP) در سلول
های عصبی در ارتباط باشد (37). از جمله عوامل مهم دیگر در rTMS، فرکانس تحریک است. فرکانس بالا (بیشتر یا مساوی یک هرتز) در rTMS و الکتروشوک ­درمانی اثر مشابهی بر روی مونوآمین
های مغز(38)، گیرنده
های بتا آدرنرژیک (39)، چرخه­ی [22]AMP(40) و تظاهرات ژنی[23]در بافت سلول
های عصبی موش
ها دارد (41-38).  rTMS با فرکانس بالا در مقایسه با rTMS ساختگی در موش
ها با افزایش معنی
دار سرتونین 1A و گیرنده
های NMDA³ مرتبط بوده است (42). در مطالعه
ی مولر[24] این نتیجه به دست آمد که rTMS با فرکانس بالا، همانند داروهای ضدافسردگی و ECT با افزایش [25]BDNF و [26]mRNA و [27]CCKدر مغز موش
ها مرتبط است (16). هم
چنین، مطالعه­های تصویربرداری مغز از قبیل PET، همانند اعتیاد، دوپامین را در ایجاد افسردگی مهم دانسته است. بر اساس یافته
ها، فرکانس بالای rTMS بر روی قشر پیش
پیشانی چپ ترشح دوپامین را در هسته
های دمی      همان­طرف[28]افزایش می
دهد (43). هم
چنین rTMS با فرکانس بالا باعث ایجاد مانیا و بهنجارسازی تست فرونشانی دگزامتازون[29]در افراد افسرده شده است (44، 45). با توجه به موارد ذکر شده، فرکانس بالا (بیش از 1 هرتز) می
تواند اثرات ضدافسردگی را موجب شود. در مطالعه
ی حاضر نیز با استفاده از فرکانس 20 هرتز همانند مطالعات فوق که بر اثربخش بودن آن بر روی اختلال افسردگی تایید می
گذارد،  نتایج مثبتی مشاهده گردید.

از دیگر عوامل موثر در تاثیر rTMS، شدت تحریک  است که اکثریت بررسی­ها شدت تحریک را عامل مهمی در ایجاد LTP دانسته­اند (46). به سبب  نقش مهمی  که  rTMS در ایجاد تغییرات درازمدت برروی تحریک­پذیری قشری و اثر ضد افسردگی دارد، در مطالعه­ی حاضر همانند اکثر مطالعه­ها، شدتتحریک برابر با 100 درصد آستانه­ی حرکتی فرد که در آن پتانسیل برانگیخته­ی حرکتی[30] ایجاد می­شود، اعمال شد. این در حالی است که مروری بر مطالعه­های قبلی نشان     می­دهدکه استفاده از شدت بالای تحریک، اگرچه خطر تشنجرا افزایش می­دهد اما احتمال بیشتری بر ایجاد نتایج مثبت درمانی دارد (8). از اهداف ثانویه­ی این پژوهش، تعیین میزان ماندگاری اثرات درمانی rTMS بود. نتایج نشان داد که اثرات مثبت درمانی شش هفته پس از درمان نیز ادامه داشت. این یافته با سایر پژوهش­ها از لحاظ ماندگاری اثرات درمانی همسو می­باشد. برتولوماسی[31]، با کاربرد rTMS با فرکانس 20 هرتز در طی 20 جلسه و با مجموع 800 موج در هر جلسه نشان دادند که اثرات درمانی در حدود 1 ماه به طول انجامیده است (47). میزان ماندگاری اثرات درمانی rTMS از جمله موضوعات مهم در این حوزه است و طبق مروری که گرشون[32] انجام داده است، ادغام برخی عوامل هم در درمان و هم در ماندگاری، نتایج بهتری ایجاد می­کند (11). با توجه به محدودیت اجرایی، امکان بررسی بیش از 6 هفته میسر نبود. لذا برای تعیین مدت زمان ماندگاری، مطالعه­های پی­گیری طولانی­تر و با نمونه­های بزرگتری ضروری می­باشد. از محدودیت­های روش کار مطالعه­ی حاضر فقدان گروه شاهد یا گروه با rTMS ساختگی است. استفاده از دارونما می­تواند باعث پاسخ بالینی شده و تشخیص آن بدون گروه شاهد از پاسخ ضد افسردگی واقعی امری دشوار است.

لذا اگر چه بر اساس نوع طرح به کار رفته، آزمودنی­ها در یک سری زمانی به صورت متوالی تحت مشاهده قرار گرفتند و خود نقش گروه شاهد را ایفا نمودند، اما قرار گرفتن در فضای درمانی از جمله ملاحظاتی است که امروزه      شرکت­های سازنده­ی دستگاه­های TMS با تولید سیم­پیچ های مجازی[33] این امکان را فراهم آورده­اند که آزمودنی­های گروه شاهد بدون دریافت مغناطیس، احساس درمان واقعی را داشته باشند (8). هم چنین با توجه به تفاوت های بین فردی در شکل و آناتومی قشری، محدودیت دیگر این پژوهش، استفاده از شیوه­های سنتی برای تعیین مکان تحریک بوده است. در این پژوهش، مکان تحریک با استفاده از شیوه­ی سیستم بین­المللی 20-10 انتخاب شده و با وجود سهولت آن، بر خلاف مطالعه­های rTMS مبتنی بر مکان­یابی  نورونی با کمک تصویر برداری با رزونانس مغناطیسی[34] احتمال خطا در مکان­یابی صحیح و دقیق ناحیه­ی مورد تحریک وجود دارد. با توجه به موارد یاد شده، انجام مطالعات بیشتری در دستیابی به عوامل بهینه­ای چون شدت، فرکانس، مدت تحریک و تعداد جلسات در اثربخشی rTMS بر افسردگی ضروری است.هم­چنین، مقایسه­ی این روش با ECT و یا بررسی احتمالیrTMS به عنوان درمان نگهدارنده­ در مورد اثر ایجاد شده توسط ECT از موارد قابل بحث در این روش محسوب می­شود. تحقیقات بیشتر در این حوزه به کسب دانش بیشتر  پیرامون  ساختار نوروآناتومیکی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی مقاوم به درمان دارویی منجر شده و آشنای بیشتر با ساز و کارهای دخیل در پاتوفیزیولوژی چرخه­ی خلقی این بیماران  فراهم می­آورد.