نوع مقاله : مقاله پژوهشی
چکیده
کلیدواژه‌ها
مقدمه
اختلال دوقطبی با شروع زودرس و قبل از بلوغ، معمولا مزمن شده و بدون دوره‌های مشخص و با میزان بالای مانیای مختلط تظاهر می‌کند (1). سیر بیماری با شروع در این گروه سنی بدتر (2) و با میزان بالای همبودی با اختلالات دیگر همراه است (3)، بنابراین درمان مناسب، بهموقع، موثر و کم‌خطر برای اختلال دوقطبی کودکان لازم است اما مطالعات کنترل شدهی دارویی در این زمینه اندک می‌باشند (4).
در یک مطالعهی کنترل شده روی درمان تکدارویی با لیتیوم در مقایسه با دارونما در بیماران دوقطبی و وابسته به مواد نشان داده شد که 2/46 درصد بیماران به لیتیوم پاسخ دادند که این میزان در مورد دارونما 30/8 درصد بود (5). در پژوهش دیگر پاسخ به درمان تکدارویی والپروات سدیم، لیتیوم و کاربامازپین در فاز مانیا و مختلط به ترتیب برابر 53 درصد، 38 درصد و 38 درصد بوده که چندان رضایت‌بخش نمیباشد (6). درمان ترکیبی دیوالپرواکس وکوئتیاپین در یک مطالعهی کنترل شدهی تصادفی دو سو کور در نوجوانان مبتلا به اختلال دوقطبی، میزان 87 درصد پاسخ در مقابل 53 درصد پاسخ به درمان ترکیبی با
دیوالپرواکس و دارونما را نشان داد (7). مطالعات انجام شده نشان می‌دهد که درمان تکدارویی با تثبیت‌کننده‌های خلقی در درازمدت روی بهبودی بیماران با شروع زودرس اختلال دوقطبی تاثیر ندارد. درمان چنددارویی برای بعضی از بیماران دوقطبی لازم است و به خوبی در نوجوانان تحمل می‌شود (3).
از مشخصات دیگر اختلالات دوقطبی با شروع زودرس، همبودی بالای اختلالات اضطرابی است که سیر بیماری را بدتر می‌کند. درمان این اختلالات هم با داروهای ضد افسردگی منجر به عدم ثبات خلق در بیماران می‌شود (8) که درمان را در این بیماران با مشکل مواجه میسازد.
گاباپنتین[1] دارویی است که در اختلالات اضطرابی بزرگسالان شامل اختلال اضطراب منتشر و اختلال پانیک موثراست و در بزرگسالان به عنوان هیپنوتیک هم کاربرد دارد (3،9،10). اگر چه تأثیر ضد مانیای حاد با این دارو به اثبات نرسیده است ولی بعضی بیماران در مواردی که درمان‌های دیگر، موثر نبوده است از مصرف آن نتیجه گرفته‌اند (11).
این دارو در سال 1993 به‌عنوان یک داروی مکمل در درمان صرع مقاوم به درمان، وارد بازار شد. آنالوگ گابا است و ممکن است تاثیراتی روی ناقلین عصبی گابا داشته باشد. شاخص درمانی بالایی داشته، در مقایسه با والپروات سدیم و کاربامازپین پروفایل عوارض آن خوش‌خیم است. مشکلات خونی یا کلیوی ایجاد نمی‌کند و پایش مرتب سطح سرمی احتیاج ندارد (14-12). گزارشاتی از تاثیر گاباپنتین در درمان اختلال قطبی بزرگسالان بر اساس گزارشات موردی، مرور پروندهها و مطالعات باز وجود داشته است (15،16) ولی مطالعات کنترل شده، تاثیرگاباپنتین را رد کردهاند (17،18).
در مطالعهی اوبروکیا[2] و همکاران روی بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی مقاوم به درمان، تاثیر تکدرمانی گاباپانتین با لاموتریژین مقایسه گردید. اگر چه تاثیر درمان تکدارویی گاباپانتین در مقایسه با دارونما تفاوتی نداشته است ولی در بیماران با سن کمتر و وزن پایهی پایین‌تر موثرتر بوده است (19).
مطالعات موجود در نوجوانان، شامل گزارش موردی درمان یک پسر 13 ساله با مانیای دوقطبی و اختلال
بیشفعالی-نقص توجه با استفاده از گاباپانتین بود که به کاربامازپین اضافه شد. پاسخ به درمان، مناسب بوده و هیچ عارضهی جدی گزارش نشد (20). همچنین گزارش موردی اضافه کردن 400 میلیگرم گاباپانتین به 30 میلیگرم متیل‌فنیدیت در یک پسر 12 ساله مبتلا به اختلال بیشفعالی-نقص توجه، اختلال یادگیری و اختلال دوقطبی نوع دو، در عرض سه هفته، منجر به ثبات خلقی واضح از نظر معلم، مادر و پزشک شد که در طول 6 ماه هم ادامه یافت (4،5) ولی مطالعهی کنترل شده برای ارزیابی تاثیرگاباپنتین درکودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال دوقطبی وجود ندارد. لذا پژوهش حاضر تاثیر گاباپانتین به عنوان درمان تکمیلی با لیتیوم را در کودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال دوقطبی در یک مطالعهی دو سو کور تصادفی شاهد-دارونما مورد بررسی قرار داده است. هم‌زمان علایم اضطرابی، افسردگی و سیر پاسخ به درمان نیز در این بیماران مورد ارزیابی قرار‌گرفته است.
روشکار
پژوهش حاضر از نوع کارآزمایی بالینی دو سو کور تصادفی میباشد و در طول 8 هفته بر روی بیماران نوجوان مبتلا به اختلال دوقطبی بستری در بخش روانپزشکی اطفال بیمارستان امام حسین (ع)تهران در سال 88- 1387 انجام یافت. این تحقیق در مرکز ثبت کارآزماییهای بالینی ایران با شمارهی IRCT201010172000N4 ثبت شده و از کمیتهی اخلاق مرکز تحقیقات علوم رفتاری دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی تهران مجوز اجرا گرفته است.
نمونهی تحقیق شامل بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی 10 تا 17 ساله بود که جهت بستری به بخش روانپزشکی اطفال بیمارستان امام حسین (ع) به صورت متوالی مراجعه مینمایند. جهت رعایت اخلاق پژوهش از ولی یا قیم تمام نوجوانان ضمن توضیح روش و هدف اجرا، رضایتنامهی کتبی دریافت گردید و ذکر شد که در هر زمان از پژوهش که مایل باشند با وجود بستری بودن میتوانند نوجوان را از مطالعه خارج سازند.
معیارهای ورود به مطالعه شامل سن 10 تا 17 سال، تشخیص اختلال دوقطبی یک یا دوقطبی غیر طبقهبندی شده[3] (NOS) بر اساس مصاحبهی K-SADS[4] که مورد تایید دو روانپزشک قرار گرفته باشد، نمرهی بالای 20 بر اساس معیار مانیای یانگ، قطع یا عدم مصرف هر گونه داروی موثر بر روان حداقل از دو هفته قبل از پژوهش و پر کردن فرم رضایتنامه توسط فرد مسئول همراه بیمار بود. معیارهای خروج از مطالعهشاملوابستگی به مواد مخدر و سوءمصرف مواد و داروهای روانگردان در یک ماه قبل از شروع پژوهش، ضریب هوشی کمتر از 70، ابتلا به بیماری‌های جسمی و عصبی عمده اعم از صرع بود.
ابزار جمع‌آوری اطلاعات:
الف- پرسشنامهی مشخصات جمعیتشناختی: شامل سن، جنس، سطح تحصیلات، سابقهی بستری در بیمارستان
روانپزشکی و سابقهی خانوادگی بستری در بیمارستان روانپزشکی بود.
ب-مصاحبهی نیمهساختار یافتهی K-SADS: برای تشخیص اختلال دوقطبی و اسکیزوفرنیا، نوع و اپیزود آن که قبل از شروع درمان انجام گردید. روایی و پایایی نسخهی فارسی آن برای ارزیابی و تشخیص اختلالات روانپزشکی کودکان، مورد قبول گزارش شده است (22).
ج- پرسشنامهی معیار مانیای یانگ[5] (YMRS): مقیاسی است که توسط پزشک بعد از مصاحبه با نوجوان، والدین و در صورت امکان کارکنان بخش روانپزشکی تکمیل می‌شود و شامل 11 آیتم است که در 4 سطح نمره‌گذاری شده، برای هر سطح، تعریف مربوط به هر آیتم را دارد و دامنهی تغییرات آن بین صفر تا 60 میباشد. پایایی این آزمون در دامنهای از 41/0 تا 85/0 و اعتبار آن نیز در مقایسه با آزمون مانیای پاترسون 89/0 و آزمون درجهبندی کلی مانیا 88/0 گزارش شده است. این آزمون، توانایی افتراق اختلال دوقطبی را از اختلال بیشفعالی-نقص توجه داشته و تا حدی نسبت به درمان با داروهای تثبیت کنندهی خلق، حساس است (23).
د- پرسشنامهی اضطراب هامیلتون[6] (HARS): 14 آیتم دارد که در 5 سطح از صفر تا 4 نمره‌گذاری می‌شود و برای آن ضریب همبستگی 75 درصد و ضریب پایایی 85 درصد گزارش شده است (24).
ه- پرسشنامهی افسردگی بک[7] (BDI): اجزای شناختی، رفتاری، جسمانی و خلقی افسردگی را ارزیابی می‌کند، ابزار خودگزارشی است که 21 آیتم دارد و در چهار سطح از صفر تا 3 نمره‌گذاری می‌شود. ضریب آلفای کرونباخ و ضریب پایایی دونیمهسازی آزمون در ایران به ترتیب 87/0 و 84/0 گزارش شده است (25).
و- پرسشنامهی عوارض دارویی.
ز- معیار سنجش کلی بالینی[8] (CGI): این معیار قبل از شروع درمان و در انتهای مطالعه ثبت شده است که از صفر (نامعلوم)، 1 (عدم وجود بیماری)، 2 (خیلی خفیف)، 3 (خفیف)، 4 (متوسط)، 5 (قابل ملاحظه)، 6 (شدید) و 7 (خیلی شدید) درجهبندی می‌شود.
ح-تستآزمایشگاهیسطحسرمیلیتیومبهصورتهفتگی.
در مجموع 31 بیمار بر اساس معیارهای شمول وارد مطالعه شدند و بر اساس جدول اعداد تصادفی در یکی از دو گروه لیتیوم+دارونما (16 نفر) و لیتیوم+گاباپانتین (15 نفر) قرار گرفتند. لیتیوم با دوز 30 میلیگرم بر کیلوگرم شروع و بر اساس تحمل بیماران تا سطح سرمی 1/1-8/0 میلیاکیوالان بر لیتر افزایش یافت. گاباپانتین با دوز 100 میلیگرم دو بار در روز شروع شده تا 400 میلیگرم در هفتهی اول بالا برده شد.
دارونما (قرص ساکاروز در جلد کپسول ایندومتاسین) که روزی 2 بار شروع شده تا 4 بار در روز در هفتهی اول افزایش یافت. در موارد شدید و وجود رفتارهای تهاجمی و سایکوز، قرص ریسپریدون 3-1 میلیگرم تجویزگردید.
پرسشنامههای مانیای یانگ، افسردگی بک و اضطراب هامیلتون در هفته‌های پایه، 2، 4، 6، 8 و پرسشنامهی عوارض دارویی در هفته‌های 2، 4، 6، 8 تکمیل گردید. معیار سنجش کلی بالینی و وزن بیماران قبل از شروع درمان و در پایان پژوهش ثبت گردید. پاسخ به درمان، کاهش 50 درصد در میزان معیار مانیای یانگ نسبت به حالت پایه ارزیابی شده است. در طول پژوهش، پژوهشگر ارزیابیکنندهی عوارض و تکمیلکنندهی فرم‌های پرسشنامهها نسبت به نوع دارو بیاطلاع بوده است. تحلیل آماری اطلاعات نمونههای پژوهش انجام گردید. تغییرات نمرهی مقیاسها در طول پژوهش با آزمون ANOVA و تغییرات وزن و معیار سنجش کلی بالینی بین دو گروه با استفاده از آزمون تی مقایسه گردید.
نتایج
فلوچارت خط سیر پژوهش در شکل 1 نشان داده شده است. 31 نوجوان (24 دختر و 7 پسر) ارزیابی پایه بر اساس معیارهای YMRS، BDI، HARS و CGIرا کامل کردند و به طور تصادفی در یکی از گروههای درمانی لیتیوم با گاباپنتین (16 نفر) یا لیتیوم با دارونما (15 نفر) برای 8 هفته قرار گرفتند. تفاوت آماری معنیداری در سن، جنس و میانگین نمرات چهار معیار فوق در سطح پایه بین دو گروه وجود نداشت. تغییرات از پایه برای دو گروه درCGI HARS ،BDI و YMRS بعد از 8 هفته معنیدار بود ولی تفاوت بین دو درمان از نظر آماری معنیدار نبود (جدول 1). مقایسهی CGI در پایه و هفتهی هشتم بین دو گروه معنیدار نبوده است، ولی مقایسهی CGI در سطح پایه و هفتهی هشتم در هر دو گروه معنیدار بوده است (جدول 1).
میزان بهبودی که معادل کاهش 50 درصد نمرهی YMRS در ویزیت آخر (هفتهی 8) در گروه گاباپانتین در 14 مورد (5/87 %موارد) و در گروه دارونما در12 مورد (80%موارد) مشاهده شد که تفاوت بین دو گروه با بهکارگیری آزمون دقیق فیشر، معنیدار نبوده است(65/0P=). به 12 نفر (75%) از گروه گاباپانتین و 9 نفر (60%) از بیماران گروه دارونما به دلیل رفتارهای تهاجمی، پرخاشگری و بیقراری ریسپریدون (3-1 میلیگرم در روز) تجویز گردید.
تفاوت تجویز رسپریدون بین دو گروه از نظر آماری معنیدار نبود (48/0P=). ادامهی درمان در هیچ یک از بیماران در دو گروه به دلیل عوارض دارویی قطع نشد.
در گروه گاباپانتین در مقایسه با دارونما خواب‌آلودگی در طی روز (7 نفر در مقابل 4 نفر)، گیجی (در 3 نفر در مقایسه با 1 نفر)، حالت تهوع (5 نفر در مقایسه با 1 نفر)، افزایش اشتها (6 نفر در مقابل 5 نفر)، بیشتر گزارش شده است.
اگر چه کاهش اشتها در گروه گاباپانتین بیشتر از گروه دارونما بوده است.
تفاوت میانگین وزن در پایه در دو گروه از نظر آماری معنیدار نبوده است)54 P=0/). (اگر چه تفاوت میانگین وزن در هفتهی هشتم در دو گروه معنیدار بوده است(023/0P=)، مقایسهی میانگین میزان افزایش وزن در گروه گاباپانتین و گروه دارونما از نظر آماری معنیدار نبوده است (P=0/389)(جدول 1).
جدول 1- مقایسهی نمرهی ابزارهای مورد سنجش در سطح پایه و هفتهی هشتم پژوهش روی شرکتکنندگان مبتلا به
اختلال دوقطبی تحت درمان ترکیبی لیتیوم با گاباپنتین یا دارونما
|
متغیر |
لیتیوم-گاباپنتین |
لیتیوم-دارونما |
معنیداری1 (سطح پایه)* |
معنیداری2 (هفتهی هشتم)* |
|
|
جنسیت |
12/4 |
12/3 |
_ |
|
|
|
میانگین سن (انحراف معیار) به سال |
45/1±3/15 |
4/1±4/14 |
835/0 |
|
|
|
افزایش وزن (انحراف معیار) به کیلوگرم |
66/2±93/3 |
86/2±4/3 |
389/0 |
|
|
|
پایه |
میانگین YMRS3 (انحراف معیار) |
11/5±30 |
9/4±53/31 |
401/0 |
|
|
میانگین BDI4 (انحراف معیار) |
8/12±25/19 |
63/12±13/19 |
98/0 |
|
|
|
میانگین HARS5 (انحراف معیار) |
03/8±81/13 |
96/8±7/15 |
506/0 |
|
|
|
میانگین CGI6 (انحراف معیار) |
72/0±38/6 |
64/0±13/6 |
333/0 |
|
|
|
میانگین وزن (انحراف معیار) |
92/9±31/50 |
87/13±31/50 |
054/0 |
|
|
|
هفتهی هشتم
|
سطح لیتیوم |
2/0±85/0 |
25/0±77/0 |
734/0 |
461/0 |
|
میانگین YMRS (انحراف معیار) |
34/6±13/7 |
45/7±93/7 |
535/0 |
727/0 |
|
|
میانگین BDI (انحراف معیار) |
8/9±69/6 |
9/5±2/5 |
212/0 |
765/0 |
|
|
میانگین HARS (انحراف معیار) |
97/5±81/5 |
7/4±4/4 |
342/0 |
825/0 |
|
|
میانگین CGI (انحراف معیار) |
38/1±58/2 |
75/1±75/2 |
815/0 |
|
|
|
میانگین وزن (انحراف معیار) |
74/10±54 |
29/11±86/63 |
23/0 |
|
|
|
میانگین افزایش وزن (انحراف معیار) |
66/2±93/3 |
86/2±04/3 |
389/0 |
|
|
|
1: آزمون تی 2: آزمون تی زوجی (تاثیر زمان در هر گروه–تفاوت بین دو گروه) 3: مقیاس مانیای یانگ 4: پرسشنامهی افسردگی بک 5: مقیاس اضطراب هامیلتون 6: معیار سنجش کلی بالینی |
|||||
|
|
|||||
بحث
در این کارآزمایی بالینی، افزودن گاباپنتین به لیتیوم تفاوت معنیداری بین دو گروه از نظر تاثیر روی کاهش علایم مانیا، افسردگی و اضطراب نسبت به دارونما ایجاد نکرد. اگر چه در هر دو گروه، کاهش علایم از سطح پایه تا هفتهی هشتم در مورد نمرهی YMRS، BDI و HARS معنیدار بوده است، تفاوت نمرهی پرسشنامهها و میزان بهبودی بین دو گروه از نظر آماری معنیدار نبوده است. به طوری که در گروه گاباپانتین 14 (5/87%) مورد و در گروه دارونما 12 (80%) مورد بهبودی (کاهش 50% علایم) داشتهاند. میزان بهبودی از میزان 50-40 درصد گزارش شده در درمان
تکدارویی با لیتیوم بالاتر است (5،6،26،27).
این مطالعه با نتایج مطالعات عدم تاثیر گاباپانتین در بیماران بزرگسال با اختلال دوقطبی در فاز حاد مانیا همخوانی دارد (11). در مطالعات روی افراد بزرگسال تاثیر گاباپانتین روی کاهش علایم اختلال اضطراب منتشر و علایم پانیک نشان داده شده است (3،9،10) اگر چه پژوهش حاضر اختلالات اضطرابی را به تفکیک مورد بررسی قرار نداده است ولی در مجموع تاثیر گاباپانتین روی کاهش علایم اضطرابی با دارونما تفاوتی نداشته است. هیچ یک از افراد مورد مطالعه به دلیل عوارض دارو مطالعه را ترک نکردند. خواب‌آلودگی، گیجی، افزایش اشتها، تهوع در گروه گابانتین شایعتر از دارونما بوده که عوارض شایع گزارش شده با گابانتین را در مطالعات دیگر تایید می‌کند (28). با وجود این که تفاوت میانگین وزن دو گروه در هفتهی هشتم معنیدار بوده است، میانگین تغییر وزن از پایه تا هفتهی هشتم بین دو گروه معنیدار نبوده است. افزایش وزن در هر گروه با عارضهی افزایش وزن به همراه لیتیوم قابل توجیه است.
پژوهشهای گذشته شامل گزارشات موردی و مطالعات باز بر روی بیماران مقاوم به درمان و به صورت درمان
تکدارویی با گاباپنتین در این گروه سنی بوده است. پژوهش حاضر اولین مورد بررسی تاثیر گاباپنتین در یک مطالعهی دو سو کور شاهد-دارونمای تصادفی در نوجوانان مبتلا به اختلال دوقطبی میباشد که عدم تاثیر آن در فاز حاد اختلال با نتایج مشابه این اختلال در بزرگسالان منطبق است. نتیجهی این پژوهش میتواند برای سئوالات متعدد مطرح شده در پژوهشهای قبلی مثل احتمال تاثیر در بیماران با سن کمتر و احتمال تاثیر گاباپنتین به صورت درمان ترکیبی، پاسخی داشته باشد. با این حال تعداد کم نمونهی مورد پژوهش، عدم افزایش دوز بالاتر از 400 میلیگرم در مورد
گاباپنتین به دلیل گزارشاتی در مورد بروز پرفعالیتی و رفتارهای تهاجمی با دوز بالای دارو (29)، عدم بررسی انواع اختلالات همراه به صورت همبودی با اختلال دوقطبی و عدم انتخاب بیماران با میزان بالای اضطراب از محدودیت‌های پژوهش بوده است که ممکن است روی پاسخ به درمان، تاثیر گذاشته باشد و میتواند در مطالعات بعدی مورد توجه قرار گیرد.
نتیجهگیری
در این کارآزمایی بالینی افزودن گاباپنتین به لیتیوم، تفاوت معنیداری بین دو گروه از نظر تاثیر روی کاهش علایم مانیا، افسردگی و اضطراب نسبت به دارونما ایجاد نکرد که این نتیجه با مطالعات مشابه در گروه سنی بزرگسال، نزدیک است
)